美國煙草產(chǎn)品上市前申請(qǐng)（PMTA）科普
煙草產(chǎn)品上市前申請(qǐng)（Premarket tobacco application，PMTA）是指根據(jù)美國聯(lián)邦食品藥物化妝品法案（FederalFood, Drug, and Cosmetic Act，F(xiàn)D&C Act）第 910(a)(2)條，在 2007 年 2 月 15 日之后的新煙草產(chǎn)品（New TobaccoProduct）欲在美國合法銷售，必須向美國食品和藥物管理局（US Food and Drug Administration, US FDA2）提交申請(qǐng)，經(jīng)過審查并獲得批準(zhǔn)。
注：
1. PMTA 是新煙草產(chǎn)品上市申請(qǐng)的三條途徑之一，另外兩條分別是 SE（Substantial Equivalence，證明實(shí)質(zhì)等效性）和 EX REQ（RequestExemption from Demonstrating Substantial Equivalence, 請(qǐng)求豁免證明實(shí)質(zhì)等效性）。
迄今為止，所有批準(zhǔn)上市的 ENDS（ElectronicNicotine Delivery System，電子尼古丁傳送系統(tǒng)，也叫 Vapes）均是 PMTA 途徑。
2. 根據(jù)美國聯(lián)邦《家庭吸煙預(yù)防與煙草控制法》（the Family Smoking Prevention and Tobacco Control Act），其授予美國食品及藥物管理局 FDA 管理煙草產(chǎn)品的權(quán)力，使 FDA 得以同意或拒絕風(fēng)險(xiǎn)改良煙草產(chǎn)品申請(qǐng)案，并通過最終裁定規(guī)則(final deeming rule) (81FR 28973)將其煙草產(chǎn)品管理權(quán)限擴(kuò)展到除了被視為煙草產(chǎn)品附件（accessories of deemed tobacco products）外的所有產(chǎn)品（也包括電子煙 ENDS）。該規(guī)則還授權(quán) FDA 對(duì)銷售和分銷具有未經(jīng)證實(shí)的改良風(fēng)險(xiǎn)煙草產(chǎn)品（MRTP）自由裁量權(quán)（discretion）。
為了做出決定并授權(quán)上市，F(xiàn)DA 除其他事項(xiàng)外主要考慮以下 4 點(diǎn)（根據(jù)第 910（c）（4）條）：
1)對(duì)整個(gè)人群的風(fēng)險(xiǎn)和益處，包括使用提議的新煙草產(chǎn)品的人以及非使用者；
2) 如果提議的新煙草產(chǎn)品上市，目前使用任一煙草產(chǎn)品的人是否會(huì)或多或少停止使用他們當(dāng)下正在使用的這些產(chǎn)品；
3) 如果有新煙草產(chǎn)品上市，目前不使用任何煙草產(chǎn)品的人是否會(huì)或多或少開始使用煙草產(chǎn)品；
4) 用于制造、加工和包裝新煙草產(chǎn)品的方法、設(shè)備和管控措施。
最終 PMTA 規(guī)則（the Final PMTA Rules）
2021 年，F(xiàn)DA 確定最終 PMTA 規(guī)則，即：煙草產(chǎn)品上市前申請(qǐng)和記錄保存要求（Premarket Tobacco ProductApplications and Recordkeeping Requirements）。
1) 該規(guī)則對(duì) PMTA 所需的內(nèi)容（Content）、格式（Format）和審查（Review）格式進(jìn)行了規(guī)范。
2) 為了讓 FDA 完成對(duì) PMTA 的實(shí)質(zhì)性審查（substantial review），申請(qǐng)必須包括最終規(guī)則中提及的信息。
3) 該規(guī)則還要求制造商維護(hù)記錄以證明其煙草產(chǎn)品是合法銷售的。
4) 最終的 PMTA 規(guī)則還包括關(guān)于如何修改或撤回申請(qǐng)、美國食品藥品監(jiān)督管理局 FDA 如何與申請(qǐng)方溝通以及美國食品藥品管理局的披露程序（disclosure procedures）的信息。
準(zhǔn)備和提交 PMTA（Preparing and Submitting a PMTA）
2023 年 10 月，F(xiàn)DA 的煙草產(chǎn)品中心（Center for Tobacco Products，CTP）發(fā)布了第 6 版的《電子提交文件格式和規(guī)范》（Electronic Submission File Formats And Specifications）文檔，對(duì)電子提交的相關(guān)要求做了詳細(xì)說明，特別是對(duì)目錄標(biāo)題（Heading of Contents）和層次結(jié)構(gòu)（Hierarchic）做了示范說明。
電子文檔應(yīng)包含 7 個(gè)模板：
1) 模塊 1：行政信息（Module 1: Administrative）
2) 模塊 2：概要（Module 2: Summary）
3) 模塊 3：產(chǎn)品描述和制造（Module 3: Product Description and Manufacturing）
4) 模塊 4：非臨床（Module 4: Nonclinical）
5) 模塊 5：臨床——產(chǎn)品對(duì)個(gè)體健康的影響（Module 5: Clinical - Product Impact on Individual Health）
6) 模塊 6：臨床——產(chǎn)品對(duì)群體健康的影響 Module 6: Clinical – Product Impact on Population Health）7) 模塊 7：環(huán)境影響（Module 7: Environmental Impact）
FDA 也準(zhǔn)備了大量的信息和資源為申請(qǐng)者準(zhǔn)備和提交 PMTA 提供支持，如：
1) 標(biāo)準(zhǔn) PMTA 準(zhǔn)備流程
2) 補(bǔ)充和再提交 PMTA 流程
3) 修訂的準(zhǔn)備流程
4) 提交 PMTAs 和修訂的流程
5) 其他幫助準(zhǔn)備和提交 PMTA 的資源
PMTA 審查流程（Review Procedure)
PMTA 審查流程大致可以分為 5 個(gè)階段 6 個(gè)流程，如下：
第 0 階段：提交前會(huì)議（Pre-submission Meetings）（流程一）
由申請(qǐng)方和 FDA（具體指煙草產(chǎn)品中心科學(xué)辦公室的工作人員，Staff from CTP’s Office of Science）開展的的自愿性（Voluntary）正式會(huì)議，主要討論計(jì)劃提交的煙草產(chǎn)品的 PMTA。
FDA 對(duì)于會(huì)議內(nèi)容有著嚴(yán)格的要求。會(huì)議之前應(yīng)按 FDA 要求將各類資料準(zhǔn)備齊全（官方有指導(dǎo)文件：
給行業(yè)或調(diào)查人員的指南（Guidance for Industry and Investigators））。會(huì)議形式包括電話會(huì)議、在 FDA 辦公室開會(huì)、視頻會(huì)議或書面回復(fù)。會(huì)議時(shí)長(zhǎng)通常為 1 小時(shí)。
流程輸出文件：
會(huì)議批準(zhǔn)函（Meeting granted letter）
會(huì)議否決函（Meeting denial letter）
會(huì)議記錄函（如果會(huì)議申請(qǐng)被批準(zhǔn)且召開）（Meeting minutes letter (if meeting is granted and held)）
第 1 階段：接受審查（Acceptance Review）（流程二）
通過初審以確保產(chǎn)品屬于 CTP 的管轄范圍，并根據(jù) FD&C 法案的第 910 條：申請(qǐng)審查特定煙草制品（Application forReview of Certain Tobacco Products）和 21 CFR §1114.27 審核程序（a）部分：接受審查（Acceptance review in the Review procedure）來確認(rèn)法案和程序的要求是否均已滿足。
流程輸出文件：
接受函（Acceptance letter）
拒收函（Refuse to accept (RTA) letter）
第 2 階段：歸檔/備案審查（Filing Review）（流程三）
此階段是為確認(rèn)申請(qǐng)是否包含足夠的信息、已達(dá)到了實(shí)質(zhì)性審查（substantive review）的門檻（此階段需要提供樣品）。如果 21 CFR §1114.27 審核程序（b）部分：歸檔/備案審查（Filing Review in the Review procedure）中的任一情況出現(xiàn)，F(xiàn)DA 可能會(huì)拒絕歸檔/備案。
流程輸出文件：
歸檔/備案函（Filing letter）
拒絕歸檔/備案函（Refuse to file (RTF) letter）
第 3 階段：對(duì)申請(qǐng)的審查（Application Review）和行動(dòng)/裁決（Action）
A． 申請(qǐng)審查（Application Review）（流程四）
FDA 將評(píng)估申請(qǐng)文檔中的信息和數(shù)據(jù)，同時(shí)也會(huì)參考煙草產(chǎn)品科學(xué)咨詢委員會(huì)（Tobacco Product Scientific Advisory Committee (TPSAC)）的意見。
流程輸出文件：
不足信/缺陷函/整改函（Deficiency letter）：FDA 將就申請(qǐng)方提交信息出具補(bǔ)充要求以完成科學(xué)審查。并且此
函會(huì)寫定申請(qǐng)方必須回應(yīng)的期限。
環(huán)境信息請(qǐng)求函（Environmental information request letter）：如果提交的資料科學(xué)且完整，F(xiàn)DA 會(huì)在科學(xué)評(píng)估后發(fā)出上市許可令（marketing granted order）——但是，在此之前申請(qǐng)方需要提交有關(guān)環(huán)境影響的報(bào)告。
B． 行動(dòng)/裁決（Action）（流程五）
FDA 會(huì)就所有信息和流程對(duì)產(chǎn)品最終走向做出裁決。
流程輸出文件：
營銷許可令函（Marketing granted order letter，MGO）
營銷否決令函（Marketing denial order letter， MDO）
第 4 階段：上市后要求（Postmarket Requirements）（流程六）
FDA 要求申請(qǐng)方建立和維護(hù)產(chǎn)品數(shù)據(jù)，并根據(jù) FDA 的要求提交報(bào)告以確定或幫助確定 FDA 是否有理由撤回或暫時(shí)暫停上市許可令。21 CFR §1114.41 報(bào)告要求（Reporting requirements）中明確了被提交報(bào)告的具體要求，如：條理清晰，字跡清晰，用英文書寫等。
如果文件由其他語言轉(zhuǎn)譯而來，源文件需和翻譯文件一并提交，并且要提供聲明：英文版的信息是完整和準(zhǔn)確的。
一同提交的還包括翻譯人員的資格證。
提交的報(bào)告分為兩種：
定期報(bào)告（Periodic reports）
嚴(yán)重和意外不良經(jīng)驗(yàn)報(bào)告（Serious and unexpected adverse experience reporting）
補(bǔ)充：
提交追蹤編號(hào)（Submission Tracking Number，STN）是指 FDA 在收到申請(qǐng)方的資料，如 PMTA 或者增補(bǔ)性的 PMTA，并由系統(tǒng)初步審核后由系統(tǒng)分配的代碼。主要用于識(shí)別有關(guān)煙草產(chǎn)品的先前提交的任何信息與申請(qǐng)方的匹配。這個(gè)過程發(fā)生在第 0 階段前后（即可在會(huì)議前也可在會(huì)議后）。獲得 STN 只是 PMTA 的開始。
有害或潛在有害成分（Harmful or Potentially Harmful Constituents，HPHCs）是指煙草制品或煙草煙霧或釋放物中的任何化合物，這些物質(zhì)：
（1）正在或可能被吸入、攝入或吸收到體內(nèi)，包括作為氣溶膠或任何其他釋放物
（2）對(duì)煙草產(chǎn)品的使用者或非使用者造成或可能造成直接或間接傷害。
FDA 根據(jù) FD&C 法案的要求，制定了煙草產(chǎn)品和煙草煙霧的 HPHCs 清單，截至目前共計(jì) 93 項(xiàng)。而針對(duì) ENDS，為了幫助 FDA 評(píng)估潛在的健康風(fēng)險(xiǎn)和方便 FDA 評(píng)估新煙草產(chǎn)品是適合保護(hù)公眾健康（Appropriate for theProtection of the Public Health，APPH）的，F(xiàn)DA 建議申請(qǐng)方至少提交電子煙液和氣溶膠的 38 項(xiàng)測(cè)試數(shù)據(jù)（36種物質(zhì)加上煙液的 pH 值以及總粒相物（Total Particulate Matter，TPM）——即煙氣中顆粒物的含量。與環(huán)境監(jiān)測(cè)質(zhì)量指標(biāo) PM2.5 或 PM10 含量一樣，TPM 是電子煙霧化物中衡量煙氣的主要質(zhì)量指標(biāo)之一）。
PMTA認(rèn)證的整個(gè)流程可能需要幾個(gè)月甚至更長(zhǎng)時(shí)間，具體耗時(shí)因人而異，根據(jù)產(chǎn)品的復(fù)雜性和提交的資料而定。FDA可能會(huì)要求申請(qǐng)人提供額外的信息或樣品以進(jìn)行測(cè)試和分析。
1、煙油成分分析 ；
2、HPHCs檢測(cè)；
3、毒理試驗(yàn) 。